Este artículo tipo editorial, que reflota el conflicto producido a partir de la aprobación de bevazizumab (asociado a paclitaxel) en primera línea de cáncer de mama metastásico.
La empresa Genetech ha impugnado el reciente cambio de rumbo que han tomado las votaciones de los expertos de la FDA.
La controversia surgió del hecho de que bevazizumab no aumentaba el tiempo de supervivencia global respecto a placebo (en realidad se refiere a PACLI+BEVAZ frente a PLACL+PLACEBO), pero sí aumentó el tiempo de supervivencia libre de progresión (11,3 vs 5,8 meses respectivamente), sin una fiabilidad (reproductibilidad) de esta variable en la clínica real.
Si la variable [supervivencia libre de progresión] pretende susitituir al paradigma actual de [Supervivencia global], muchos fabricantes pueden exigir una revisión de sus ensayos pivotales.
Hasta aquí he hecho un resumen de lo leído, pero a partir de aquí me pregunto si no es una impostura hacer creer a la población general (y a los pacientes oncológicos en particular y sus familias) que la investigación de la farmacoterapia del cáncer está mejorando, sin decirles que es porque se han cambiado las definciones de las variables principales.
La misón de las profesiones sanitarias (y muy especialmente los clínicos) no coincide con la misión de la industria farmacéutica, a menos que nos autoengañemos.
La misión de toda intervención sanitaria es disminuir en una magnitud clínicamente relevante los riesgos[1] basales graves y moderados de un individuo, sin que, como consecuencia de esa intervención, se le añada un daño tal que iguale o supere el de su situación inicial.
La misión de las actividades sanitarias no se contradice con el lema del Royal College of General Practitioners, que dice “Cum sciencia caritas” (con la ciencia, caridad), pues dentro de los profesionales sanitarios, los clínicos, además de tener como misión la general de todas las intervenciones clínicas, también deben acompañar al enfermo.
La misión de la industria farmacéutica es rentabilizar su trabajo, tanto si se cumple la misión de los clínicos como si no. Para el común no avisado, la declaración de la industria de que su misión es el paciente, le confunde, porque es una verdad a medias, ya que ésta sería una de las muchas variables intermedias para conseguir su misión (la de rentabilizar económicamente su ínversión empresarial), que yo considero muy respetable. Pero una cosa es que yo considere eso muy repetable y otra es que me deje engañar y aún menos que me autoengañe.
Por Galo Sánchez
[1] No confundir “riesgo” con “factores de riesgo”. Actualmente hay 104 “factores de riesgo CV”, que son asociaciones estadísticas entre tales factores y los “riesgos”. Los factores de riesgo son asociaciones estadísticas y no las causas, por lo cual la intervención artificial sobre ellos no significa inequívocamente que disminuirá el riesgo con el que está asociado estadísticamente.
2 comentarios:
A ver, a ver, que me parece que estamos simplificando en exceso para seguir "demonizando" a la malvada industria farmacéutica...
En cuanto al ensayo E2100, el que compara Paclitaxel + Bevacizumab frente a Paclitaxel + Placebo, te refieres a que los resultados positivos en supervivencia libre de progresión (SLP) lo son "sin una fiabilidad (reproductibilidad) en la clínica real". ¿Qué quieres decir con eso, que las pacientes de los ensayos no son reales? ¿Que se han manipulado los datos? ¿Que realmente el bevacizumab no hace nada? Porque no puedes estar más equivocado. Todos los que tratamos pacientes con cáncer de mama sabemos que bevacizumab es un fármaco eficaz, y los resultados de los ensayos lo apoyan. Los datos son positivos para SLP y no para supervivencia global (SG) simple y llanamente por el concepto de supervivencia post-progresión (SPP). Tras este tratamiento, más de un 50% de las pacientes recibieron bevacizumab posteriormente, por lo que es imposible testar su papel "puro" en primera línea si, por otro lado, la propia FDA exige a los promotores del ensayo (que no fue la industria precisamente, sino el grupo cooperativo ECOG) permitir el cruzamiento de brazos a la progresión. Además, las pacientes con cáncer de mama reciben posteriormente múltiples líneas de tratamiento, con lo que éstas líneas posteriores también influyen en la SG.
Al menos, en Europa, la EMA ha mantenido algo de cordura, por lo que no ha retirado la indicación de bevacizumab en combinación con paclitaxel en cáncer de mama avanzado. Es más, tras la actualización de datos, su comité asesor ha dado una opinión positiva para re-autorizar, pasada la vorágine, la combinación de bevacizumab con capecitabina, pues los resultados son así mismo positivos.
Por lo tanto, nadie ha "cambiado los objetivos". Simplemente, no es realista pretender conseguir un beneficio en SG si las pacientes que progresan en el brazo de placebo reciben posteriormente el fármaco experimental. Como tampoco lo es si, tras esa progresión, las pacientes reciben varias líneas más de tratamiento qeu también tienen su efecto en la SG.
Por lo tanto, no todo es tan fácil. Pero claro, si lo que pretendemos es atacar a la industria, entonces adelante...
El editorial que publica Ralph B. D’Agostino en el NEJM resalta que la variable principal por excelencia ha sido [Supervivencia Global], y por ser la variable principal los ensayos se diseñan para ésta; es decir, que se toma como base el porcentaje de incidencia del grupo de control y a éste se le resta el porcentaje de incidencia del grupo de intervención. De esa diferencia en valor absoluto se extrae el número de sujetos a investigar. Cuando la [Supervivencia Global] era la variable principal, la variable [Supervivencia libre de progresión], siendo importante, se comportaba como variable secundaria. El valor que más importa a los usuarios es el declarado en los ensayos para la variable principal. En una valoración GRADE, por ejemplo, la importancia de la [Supervivencia Global] se puntuaría con un 9, que es el máximo en la escala del 1 al 9.
La [Supervivencia libre de progresión] no es de ninguna manera baladí. Es una variable de un riesgo grave, si bien con una puntuación inmediatamente inferior a la anteriormente citada variable principal por excelencia, de modo que la mayoría de los miembros de un panel la puntuarían con una importancia de 8 en la escala. Y, como es de esperar, esta variable es muy relevante para los usuarios, pero ha ocupado el lugar de la más importante de las variables secundarias.
D’Agostino no demoniza a la industria, si por “demonizar” entendiéramos maniqueamente que ha querido tildar a la industria de que “son muy malos” y que se sitúan frente a “nosotros, los inmaculados que somos muy buenos”. D’Agostino lo que hace es transparentar los entresijos para que sepamos qué es lo que hace la industria con los ensayos clínicos y de esa forma podamos distinguir la señal del ruido, pues podría darse el caso de que la propaganda simplificase el mensaje diciendo que el resultado de un ensayo clínico ha sido un éxito para los pacientes con tal enfermedad. Tal mensaje sería una verdad a medias, porque el emisor se está refiriendo a que ha habido una diferencia estadísticamente significativa en la variable [Supervivencia libre de progresión], y el receptor está creyendo que se está refiriendo a la [Supervivencia Global].
Los que hemos estado de acuerdo con D’Agostino queremos únicamente que todos los resultados se transparenten, y que: a) se sigan diseñando los ensayos de oncología médica con la variable que importa a los usuarios (no a la industria), que es [Supervivencia Global]; b) la variable [Supervivencia libre de progresión] se siga midiendo, pero como variable secundaria; y c) se informe el resultado a los usuarios de la primera como principal y de la segunda como secundaria.
La industria pocas veces dice mentiras, y casi siempre se apoya en una verdad. Pero el magníficamente preparado interlocutor sabe las muchas ocasiones en que tal verdad es una verdad a medias. Una de las principales funciones de los evaluadores independientes es encontrar las verdades a medias y mostrar a sus lectores cuál es la parte de verdad que faltaba por publicar. Exactamente esto es lo que he intentado con mi resumen del comentario de D’Agostino, porque en la Oficina de Evaluación de Medicamentos ésa es una de nuestras funciones. La industria farmacéutica hace cosas que han ido desde lo genial a lo reprobable. Cuando una variable de riesgos graves o moderados obtiene un resultado clínicamente relevante, nosotros lo señalamos en nuestras evaluaciones como un logro científico para los usuarios, pero cuando son irrelevantes o nulos, también lo señalamos.
No disiento, por tanto de mi intelocutor.
Galo Sánchez
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